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Câncer Colorretal: estratégias, opções e decisão.

O Câncer Colorretal é a segunda causa de morte por câncer nos Estados Unidos.  No Brasil, as estatísticas nacionais atribuíram  mais de 11.000 mortes no ano de 2007 a este tipo de câncer, sendo praticamente igual o número de mulheres e homens que pereceram desta neoplasia naquele ano. Trata-se, portanto, de um tipo de câncer prevalente, sem predileção por sexo e que é considerado como potencialmente curável quando detectado precocemente.

Acredita-se que o “screening” (rastreio, uma espécie de busca ativa da doença, mesmo em um momento em que os sintomas são ausentes ou pouco evidentes) de pessoas assintomáticas mas com um nível de risco para a doença, pode detectar este câncer em um estágio precoce, com chances reais de cura.

Identificação das pessoas de alto risco.

O fator de risco mais comum seria o fato de um paciente apresentar um parente de primeiro grau com este câncer, ainda mais se o diagnóstico foi antes dos 50 anos (nestes casos o risco de câncer nos familiares quase dobra). Na ocorrência deste evento, a suspeita diagnóstica recai sobre síndrome hereditária que cursa com este tipo de câncer.

Pacientes nesta situação devem ser acompanhados por profissionais com experiência em síndromes hereditárias para se obter uma adequada investigação familiar.

Para estes indivíduos e seus familiares que forem altamente suspeitos como portadores da predisposição genética ao Cancer Colorretal Hereditário Não-Polipomatoso  podem ser solicitados testes para a investigação desta condição, sendo que estes testes são considerados exames genéticos e necessitam, portanto, do esclarecimento e autorização por parte dos indivíduos envolvidos. Podemos assumir algumas seqüências diagnósticas caso tenhamos ou não, à disposição, a biópsia ou peça do tumor .

Caso o material de biópsia de um familiar que apresentou este câncer estiver disponível, assim como o tecido intestinal normal adjacente, uma opção seria a da realização de um exame genético conhecido como Instabilidade de Microssatélites. Os Microssatélites são regiões do nosso DNA que são especialmente susceptíveis a erros de replicação durante o processo de divisão celular. Quando os genes que são responsáveis pelo conserto da molécula de DNA não estão funcionando de forma adequada, podemos identificar alterações dos Microssatélites no tecido tumoral, quando comparados com o tecido normal. Desta forma identificamos esta instabilidade do material genético que resultou no desenvolvimento daquele tumor em especial. Uma porcentagem dos cânceres colorretais apresenta esta instabilidade e merece investigação adicional, pois sinaliza para possíveis portadores da síndrome genética.

O leitor mais atento já deve ter percebido que o funcionamento inadequado, decorrente de mutações, de alguns genes designados como genes de reaparo de DNA é o elemento chave no desenvolvimento do câncer Colorretal Hereditário Não-Polipomatoso.  Estes genes são conhecidos pelas siglas MLH1, MSH2 e MSH6.

Outro exame que pode ser realizado paralelamente nas lâminas de biópsia do tumor e que pode trazer informações complementares, seria o exame conhecido como Imunohistoquímica. Neste exame são utilizados anticorpos marcados por uma substância química e direcionados contra algumas proteínas específicas. No caso do câncer colorretal os anticorpos são direcionados às proteínas codificadas pelos genes de reparo e que, portanto, recebem o mesmo nome destes genes: MLH1, MSH2 e MSH6. Como são as proteínas que efetuam as funções dos genes, quando uma delas está ausente, e portanto não marcada pelo anticorpo na Imunohistoquímica, temos uma indicação de qual é o gene que pode estar defeituoso.

Uma vez identificada a Instabilidade dos MIcrossatélites, devemos identificar  se o  tumor se originou pelo “silenciamento “ ou por mutação de um destes genes. Esta diferenciação é crucial, pois se o tumor se originou do “silenciamento” de um ou mais genes de reparo, há grande probabilidade de se tratar de um tumor esporádico (não devido a mutações herdadas) ao passo que a identificação de uma mutação em um destes genes identifica os portadores da Síndrome Genética.

Para entendermos outro exame a ser utilizado temos que ter a noção de um conceito genético um pouco mais recente que o conceito de mutação, mas que também vêm sendo implicado na gênese de tumores, da mesma forma que as mutações foram há alguns anos. Trata-se do conceito conhecido como Epigenética, que em última análise se refere ao controle de expressão dos genes, um mecanismo que explica o fato de que, apesar de inicialmente sermos apenas uma célula no útero materno, nos transformamos em um organismo complexo constituído de diferentes tipos de células. Uma das reações moleculares considerada como manifestação epigenética é conhecida como Metilação. Quando um gene é metilado ele acaba sendo inativado e deixa de ser “expressado” por aquela célula. A metilação dos genes de reaparo vêm sendo implicada na gênese de alguns cânceres colorretais esporádicos que apresentam Instabilidade de Microssatélite, e existe um exame, conhecido por um nome auto-descritivo para o leitor que entendeu bem os conceitos acima: Painel de Metilação dos Genes de Reparo. Portanto a identificação da metilação destes genes em uma peça de biópsia ou cirúrgica de um tumor pode ajudar na identificação  de um provável tumor esporádico.

Como mencionado anteriormente, a predisposição ao Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipomatoso é decorrente de mutações dos genes de reaparo. Desta forma, a pesquisa de mutações destes genes também está disponível no arsenal diagnóstico laboratorial. Os genes  MLH1, MSH2 e MSH6 podem ser seqüenciados (“lidos”) em laboratório. Nos casos em que a peça de tumor esteja disponível, a Imunohistoquímica sugere por qual gene devemos iniciar a nossa investigação.

A indicação destes exames sempre deve ser feita de forma criteriosa. Uma vez identificada uma família com elevada probabilidade de apresentar alterações destes genes, baseada na investigação de um bom profissional da saúde, a avaliação laboratorial se inicia da seguinte forma: nos casos em que não temos à disposição o material cirúrgico (o tumor),  sempre que possível, com o membro que já tenha tido o diagnóstico desta neoplasia, caso este tenha falecido, seus filhos podem ser submetidos aos testes, e por último, em caso de necessidade, também seus netos.

Outra observação: a disponibilidade de material tumoral não se refere, apenas, à possibilidade de termos em mãos as peças cirúrgicas, mas eventualmente o material foi conservado de tal maneira que não conseguimos extrair o material genético em laboratório. A aplicação clínica dos exames moleculares é uma realidade muito recente ainda na medicina e até pouco tempo não havia a preocupação com o armazenamento de materiais biológicos com o intuito de preservação de seu material genético. Desta forma, muitas peças de biópsias estão armazenadas em laboratórios de anatomia patológica, “emblocadas” em parafina, sem um devido tratamento prévio adequado e algumas vezes com uma parafina também pouco adequada ao propósito de conservação do DNA ou RNA das amostras, embora os aspectos microscópicos (a morfologia que o patologista cirúrgico avalia no seu dia-a-dia) fiquem preservados “ad aeternum”.

 

A leitura destes genes também não deve ser feita de uma vez. A idéia é realizar a pesquisa de alterações em um gene de cada vez, para evitar o excesso de dados que estes exames geram e diminuir o custo da investigação. Uma vez que uma mutação seja identificada em um deles, os demais genes não precisam ser investigados.

O leitor também deve perceber que estas mutações ocorrem geralmente, em quase 100% das vezes, em uma única cópia e em apenas um destes genes das pessoas acometidas por esta síndrome hereditária. Como nós temos duas cópias de cada gene (uma em cada cromossomo) e uma delas é passada aleatoriamente de pai pra filho, a chance de receber este defeito é de 50%. Portanto, pensando em termos práticos vamos imaginar um caso fictício, onde o avô faleceu de Câncer Colorretal aos 47 anos, teve apenas um filho que procura um especialista em aconselhamento genético. Este filho tem 50 anos e, por sua vez, este tem um casal de filhos. Esta preocupado por sua saúde pois ficou sabendo que o câncer pode pular de pai para filho e estava  ainda mais transtornado pois esta se sentindo culpado por ter “condenado” seus filhos! Neste caso não havia disponibilidade de recuperação dos materiais de biópsia e peças cirúrgicas do avô desta família. Foi feita a análise dos genes MLH1, MSH2 e MSH6, um de cada vez, no paciente que procurou o especialista e não foram detectadas alterações clinicamente significativas. Muito provavelmente o pai deste paciente  poderia ter uma mutação em uma das cópias (lembre-se que temos duas cópias de cada gene, uma de origem  materna e outra paterna) de um destes genes, no entanto ele não transmitiu a cópia alterada para o nosso paciente em questão. E em relação aos netos, o que fazer? Nada, a transmissão do gene defeituoso já foi interrompida na geração anterior.

Para pacientes de alto risco uma abordagem recomendável seria a utilização de colonoscopias regulares iniciando o screening aos 40 anos ou com 10 anos a menos da idade de aparecimento do tumor no familiar índice (exemplo: pai  com câncer aos 48 anos, o filho deve inicar com 38 anos).

Desta forma,  reunindo estes conceitos, os especialistas conseguem investigar indivíduos e famílias, utilizando um verdadeiro arsenal de exames laboratoriais de forma complementar para a identificação dos indivíduos com predisposição ao desenvolvimento do Câncer Colorretal Hereditário Não-Polipomatoso. Além do aparecimento precoce do câncer colorretal neste contexto, nestes casos este tumor costuma apresentar um caráter mais agressivo e portanto a identificação imediata dos indivíduos de alto risco para um tipo de tumor de pior prognóstico possibilita a tomada de medidas de screening em tempo oportuno, o que possibilita a detecção precoce (nos estágios iniciais da doença) nas quais as chances de cura são reais.

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