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Paulo Roberto Abrão Ferreira

Responsável pelo ambulatório de HIV e Hepatites Virais da Disciplina de Infectologia da UNIFESP.

Médico do Centro de Genomas – Setor de avaliação não invasiva de fibrose hepática.

Introdução

O prognóstico e o manejo das doenças hepáticas crônicas dependem, importantemente, da extensão e da progressão da fibrose hepática. Em pacientes portadores de hepatite C, principal causa de doença hepática crônica no mundo, o estadiamento preciso da fibrose é fundamental, já que a fibrose é a preditora mais importante de evolução da doença e influencia a indicação do tratamento antiviral (1,2). O exame histopatológico de um espécime obtido por biópsia hepática percutânea tem sido tradicionalmente considerado o “padrão-ouro” para avaliação da fibrose hepática (3). No entanto, a biópsia hepática é um método invasivo e doloroso, frequentemente, com pouca aceitação pelo paciente e apesar de ter baixo risco, pode apresentar complicações, com risco de vida (4,5). A acurácia da biópsia para avaliar fibrose hepática também tem sido questionada, devido a erros de amostragem e variabilidade de interpretação intra e inter observador, que pode superestimar ou subestimar o estadio (6,7). Mesmo que um médico experiente realize a biópsia hepática e um patologista especializado interprete os resultados, a biópsia hepática apresenta até 20% de taxa de erro no estadiamento da doença (8). Em acréscimo, este método certamente não é ideal para acompanhamento seriado, com repedidas amostragens, para avaliação da progressão ou regressão de doença.

Estes achados enfatizam a necessidade de métodos não invasivos que, de forma acurada, meçam o grau de fibrose. Idealmente, um marcador não invasivo de fibrose hepática deve ser específico, fácil de realizar, exeqüível e barato. Além disso, deve ser acurado não apenas para graduar a fibrose, mas também para monitorizar a progressão da doença e a resposta ao tratamento. Vários marcadores têm sido avaliados para sua habilidade de acessar a fibrose hepática, principalmente em pacientes portadores de hepatite C (9-12). O mais recente avanço tecnológico neste campo é a medida da elasticidade do parênquima hepático através da medida da elastografia transitória (ET).

1.5.2. Princípio da ET

ET, usando FIBROSCAN^® (Echosens, Paris, França), é um novo método não invasivo que tem sido proposto para acessar a fibrose hepática pela medida da elasticidade do parênquima (13). Um probe transdutor de ultrassom é montado no eixo de um vibrador. Vibrações de média amplitude e baixa freqüência (50Hz) são transmitidas por um transdutor, induzindo uma onda elástica que propaga através dos tecidos. O ultrassom é utilizado para medir a velocidade da onda, a qual é diretamente relacionada à elasticidade hepática.  A ET mede a elasticidade hepática em um volume de um cilindro com um cm de largura e quatro cm de comprimento, entre 25 mm e 65 mm abaixo da superfície cutânea. Este volume é aproximadamente 100 vezes maior que a amostra da biópsia, e, consequentemente, mais representativo do parênquima hepático.

Interpretação dos resultados

ET é indolor, rápida (menos de 5 min.) e fácil de realizar a beira de leito ou em uma clínica. O exame é realizado sem necessidade de jejum, com o paciente em decúbito dorsal, com o membro superior abduzido até atrás da cabeça para facilitar o acesso ao quadrante superior direito do abdome. A ponta do probe transdutor é colocada na pele entre os arcos costais, no nível do lobo hepático direito, onde a biópsia hepática seria realizada. Uma vez que a área a ser medida foi localizada, o operador pressiona o botão do probe para iniciar uma aquisição. O software determina se cada medida foi aceitável ou não. Quando uma medida não é aceitável, o equipamento não mostra nenhuma leitura. Resultados são expressos em kilo Pascais (kPa) e correspondem, conforme recomendações do fabricante, à mediana de dez medidas válidas. A elasticidade hepática varia de 2,5 a 75 kPa. Os resultados são imediatamente disponíveis e são independentes do observador (14,15).

A validade dos resultados da ET depende de dois importantes parâmetros: (1) a variação interquartil (interquartile range – IQR), a qual reflete a variabilidade das medidas válidas, e não deve exceder 30% do valor da mediana (16); (2) a taxa de sucesso (relação entre o número de medidas válidas e o total de medidas obtidas) deve ser de pelo menos 60%.

A interpretação clínica dos resultados da ET devem ser sempre realizadas por um especialista experiente e deve levar em consideração os dados demográficos do paciente, etiologia da doença hepática e dados laboratoriais essenciais do paciente disponíveis.

Limitações e reprodutibilidade

A medida da ET pode ser difícil em pacientes obesos ou naqueles com espaço intercostal estreito e impossível em pacientes com ascite (13). Taxas de falha variam entre 2,4 e 9,4% em diferentes estudos (13, 14, 17-21). Em análise multivariada, o único fator associado com a falha do método foi o índice de massa corpórea acima de 28 (odds ratio 10,0; 95% de intervalo de confiança 5,7-17,9, P=0,001). A presença de tecido adiposo torácico é um fator limitante para a taxa de sucesso. Em pacientes com sobrepeso ou obesos, o tecido adiposo torácico atenua as ondas elásticas e o ultrassom, tornando a medida da rigidez hepática impossível. Transdutores específicos estão sendo desenvolvidos para pacientes obesos (22).

Três estudos recentes sugeriram que os resultados da ET podem ser influenciados pelos aumentos da ALT, durante os episódios de exacerbação inflamatória hepática (22,23,24). Coco et al. (22) relataram uma elevação de 1,3 a 3 vezes nos valores da rigidez hepática durante as exacerbações de ALT, com retorno progressivo aos valores basais no acompanhamento, em 10 pacientes com exacerbação da hepatite viral crônica (nove com hepatite B). Arena et al. (23) relataram resultados similares em 18 pacientes com hepatite viral aguda sem história de doença hepática. Também, neste mesmo estudo, a normalização progressiva dos valores de rigidez hepática foram observados em paralelo com o decréscimo dos níveis de aminotransferases. Finalmente, Sagir et al. (24) relataram altos valores de rigidez hepática, sugestivos de cirrose em 15 dentre 20 pacientes com lesão hepática aguda, sem qualquer sinal de cirrose ao exame físico, exame de ultrassom ou exame histológico (realizado em 11 pacientes). Em seis pacientes para os quais havia um seguimento disponível, os valores de rigidez hepática diminuíram para valores abaixo do ponto de corte para cirrose após a normalização dos níveis de aminotransferases. Também situações de colestase e congestão hepática como na insuficiência cardíaca podem elevar os níveis de rigidez hepática.

Deve-se ter em mente, entretanto, que apesar de que no contexto de infecção aguda ou exacerbação da hepatite B, os valores de rigidez hepática não têm mostrado correlação com atividade histológica em análise multivariada, em pacientes com hepatite crônica C, nos quais as exacerbações de ALT são infrequentes (17,18).

Reprodutibilidade da ET é também um importante pré-requisito para sua ampla aplicação na prática clínica. Em um estudo inicial realizado por Sandrin et al. (13), a reprodutibilidade pareceu boa (com baixo coeficiente de variação intra ou inter-observador: 3,2% e 3,3%. No entanto, este estudo foi obviamente prejudicado em função do tamanho amostral reduzido (15 pacientes), consequentemente, tornando impossível obter conclusões concretas sobre fatores relacionados aos pacientes e à doença que pudessem interferir com a desempenho da ET. Dois grupos independentes (14,25), recentemente avaliaram este assunto com resultados similares. No estudo realizado por Fraquelli et al. (15), no qual 800 exames de ET foram realizados por dois operadores em 200 pacientes com uma variedade e hepatopatias crônicas, a reprodutibilidade da ET foi excelente tanto intra quanto inter observador, com coeficientes de correlação interclasse (CCI) de 0,98. No entanto, a concordância interobservador foi significativamente menor em pacientes com menos fibrose hepática (CCI para F0-F1 0,60 vs. 0,99 para F2 ou mais), com esteatose hepática (CCI para estatose>25% dos hepatócitos 0,90 vs. 0,98 para <25%) e com aumento do índice de massa corpórea (IMC) (CCI para IMC>25kg/m² 0,94 vs. 0,98 para<25kg/m². Resultados similares foram relatados por Konate et al. (25) em 100 pacientes, sugerindo que o candidato ideal para ET é o paciente magro com fibrose mais avançada.

Valores normais da ET

Valores de rigidez hepática “normal”, recentemente, foram estudados em 429 indivíduos saudáveis, sem doença hepática sobreposta e com valores de enzimas hepáticas normais submetidos em exames médicos de rotina (26). O valor de rigidez hepática média nestes pacientes foi 5,5+ou- 1.6 kPa. A idade não teve influência como previamente sugerido (27), valores de rigidez hepática foram mais elevados em homens que em mulheres (5,8+1,5 vs. 5,2+1,6 kPa, respectivamente; p=0,0002), e em pacientes com IMC>30kg/m² (6,3+1,9 vs. 5,4+1,5 kPa, respectivamente; p=0,0003). Entretanto, mesmo após ajuste para o gênero e IMC, os valores de rigidez hepática permaneceram mais altos em indivíduos com síndrome metabólica (n=59; 13.7%), comparativamente àqueles sem (6,5+1,6 vs. 5,3+1,5 kPa, respectivamente; p<0,0001). Interessantemente, dentre sete pacientes com síndrome metabólica que tinham valores de rigidez hepática acima de oito kPa, quatro foram submetidos à biópsia hepática. Todos tinham lesões de NASH com fibrose portal, mas com pouca ou nenhuma esteatose, sugerindo, em acordo com outro estudo recente, que em indivíduos sadios que foram submetidos à biópsia hepática como potenciais doadores do fígado (28), os valores de rigidez hepática não são influenciados pela esteatose e que ET pode ser uma ferramenta sensível para a detecção de fibrose. Mais estudos são necessários para determinar se a monitorização dos valores de rigidez hepática em pacientes com síndrome metabólica podem ser preditivos de evolução para cirrose.

Desempenho diagnóstico da elastografia transitória

Diagnóstico de fibrose significante

O primeiro assunto na avaliação de uma nova ferramenta diagnóstica para medir o grau de fibrose hepática é sua validação frente ao atual “padrão-ouro” (biópsia hepática) para determinar sua sensibilidade, especificidade e valores preditivos (29). A expressão padrão da efetividade de um teste é vista pela área sob a curva da curva ROC (area under receiver operator characteristic curve – AUROC), a qual plota a sensibilidade sobre 1-especificidade. O teste perfeito terá o escore 1,0. Esta avaliação tem sido realizada em vários estudos prospectivos com amostragem grande, inicialmente em pacientes com hepatite C crônica (17,18).

Hepatite C

Os resultados mostram que os valores de rigidez hepática se correlacionaram fortemente com os estágios de fibrose METAVIR. AUROCs variaram de 0,79 a 0,83 para fibrose significante (maior ou igual F2) e valores de corte ideais (cut-offs) com acurácia ótima para o diagnóstico foram definidos para cada grau de fibrose. Deve ser considerado, entretanto, que a despeito dos altos valores AUROC, uma substancial sobreposição de valores de rigidez hepática foi observada entre graus adjacentes de fibrose hepática, particularmente, em para graus de fibrose discreta.

A correlação entre rigidez hepática e estadio de fibrose não parece ser afetada por esteatose hepática (13,18). No entanto, nenhum dos pacientes nestes estudos tinha esteatose extensa, e estudos específicos complementares, avaliando os valores de rigidez hepática em pacientes estratificados de acordo com o grau de esteatose, são necessários.

Outras etiologias

ET tem sido avaliada também em várias outras causas de hepatopatias crônicas, que não hepatite C, no intuito de identificar fibrose significativa (14,30), incluindo hepatite B crônica (21,31), coinfecção HCV-HIV (32,33), doenças colestáticas (cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária) (34), hemocromatose e NASH (35,36) com AUROCs variando de 0,74 a 0,93 e cut-offs de 4,0 a 8,7 kPa.

Em uma meta-análise recente, baseada em sete estudos (37), as estimativas conjuntas para o diagnóstico de fibrose significativa foram boas: sensibilidade 70% (95% IC, 67%-73%), especificidade de 84% (95% IC 80%-88%), relação de probabilidade positiva 4,2 (95% IC, 2,4-7,2) e relação de probabilidade negativa de 0,31 (95% IC, 0,23-0,43).

Em pacientes com hepatite B, a ET mostrou um desempenho similar àquela relatada para hepatite C com 84% e 65% de valores preditivos positivo e negativo, respectivamente, para um cut-off de 7,0 kPa (31).  

Finalmente, a imperfeição da biópsia hepática, utilizada como “padrão-ouro”, pode também influenciar as propriedades diagnósticas da ET. Logo os critérios de inclusão dos estudos futuros devem ser muito estritos e incluir apenas casos com amostras histológicas que preencham completamente as diretrizes e recomendações para a histologia hepática (6).

Diagnóstico de cirrose

ET é uma ferramenta muito promissora para a detecção precoce de cirrose. Em dois estudos iniciais em pacientes portadores de hepatite C (17,18), as melhores performances foram observadas para fibrose mais avançada (F maior ou igual a 3) (com AUROC de 0,90 e 0,91, respectivamente) e cirrose (F4) (com AUROCs de 0,95 e 0,97, respectivamente). Um valor de cut-off de 12,5 kPa resultou em valores preditivos positivo e negativo de 77% e 95%, respectivamente, para o diagnóstico de cirrose, enquanto um valor de cut-off de 14,6 resultou em valores preditivos positivo e negativo de 78% e 97%, respectivamente. Quando com testes laboratoriais padrão e escores não invasivos, ET teve a melhor performance diagnóstica para a detecção precoce de cirrose em pacientes com hepatite C crônica, evitado a necessidade de biópsia em 90% dos casos versus 82% com o número de plaquetas, 80% com FibroTest, 78% com o índice de protrombina, 76% com o tempo de protrombina ou com a relação AST/ALT, 70% com APRI e 45% com índice Lock, respectivamente (38), Interessantemente, em pacientes sem sinais clínicos ou biológicos sugestivos de cirrose, o diagnóstico poderia ter sido feito em 70% com a ET, versus 42% com FibroTest, 24% com APRI, 8% com a relação AST/ALT e 4% com o índice Lock.

Em uma recente meta-análise, baseada em nove estudos (37), as estimativas conjuntas para o diagnóstico de cirrose foram excelentes: sensibilidade 87% (95% IC, 84%–90%), especificidade 91% (95% IC, 89%–92%), relação de probabilidade positiva 11.7 (95% IC, 7.9–17.1) e relação de probabilidade negativa 0.14 (95% IC, 0.10–0.20). Um “efeito cut-off” foi identificado como uma importante causa de heterogeneidade para os resultados conjuntos. Apesar disto, um cut-off para ET ótimo para cirrose ainda permanece sob debate. Os cut-offs de ET relatados para cirrose variam de 10,3 kPa em hepatite B crônica (31) a 17.3 kPa em doença colestática crônica (34). Na maior série até hoje publicada em 1007 pacientes com doença hepática crônica de várias causas (20), tem sido sugerido que os valores de cut-off de ET deveriam ser definidos, individualizadamente para cada etiologia. Dado o fato de que o HBV, é a maior causa de cirrose macronodular, é possível que a quantidade de fibrose seja menor em fígados cirróticos de pacientes com hepatite B comparativamente aos pacientes portadores de doenças colestáticas. Entretanto, deve-se manter em mente que estes valores de cut-off têm sido definidos usando-se curva ROC com o objetivo de maximizar a sensibilidade e especificidade. Diferenças entre cut-offs podem ser simplesmente relacionadas às diferenças na prevalência de cirrose nas populações estudadas como, recentemente, sugerido por estudos realizados com outros métodos não invasivos (39). Mesmo assim, a prevalência de cirrose variou muito entre os estudos de 7,5% a 38,5%. Apesar de que um valor definido para o cut-off em dada população pode ser relevante, este pode não ser aplicável a outra população onde a prevalência é diferente. Também, poderia se especular em pacientes com NASH ou em pacientes com hepatite C e extensa esteatose (tais como em pacientes infectados com HCV genótipo 3), esteatose poderia influenciar os cut-offs. Logo, estudos complementares são necessários para avaliar este assunto.

Comparação e combinação com marcadores séricos de fibrose

ET tem algumas vantagens sobre os índices baseado em testes laboratoriais, já que fornece uma medida mais direta de fibrose, não é afetada por comorbidades e é, teoricamente, aplicável para todas as doenças hepáticas crônicas. Em um estudo incluindo 183 pacientes com hepatite C crônica, foram comparados, prospectivamente, ET com marcadores séricos de fibrose (FibroTest e APRI) e biópsia hepática, todos realizados no mesmo dia (17). A combinação de ET e FibroTest ofereceram a melhor performance diagnóstica, tanto para fibrose significante (F2 ou mais), quanto para fibrose avançada-cirrose (F3-F4). Quando ET e FibroTest coincidiram, o que aconteceu em 70-80% dos casos, os resultados também coincidiram com aqueles da biópsia hepática em 84% dos casos de fibrose significante (Metavir F2 ou mais), em 95% dos casos de fibrose avançada (F3 ou mais) e em 94% de cirrose (F4). Um algoritmo de conduta clínica, usando a combinação de FIBROSCAN e FibroTest como parte da avaliação de primeira linha foi proposta a partir destes resultados. Usando este algoritmo, biópsia hepática poderia ter sido evitada em 140 (77%) dos 183 pacientes. Em contraste, 19 pacientes (10%) que foram qualificados para tratamento com base na biópsia hepática, teriam sido referenciado para acompanhamento clínico ao invés de acompanhamento e três pacientes (1,5%) teriam sido referenciado para tratamento ao invés de acompanhamento. Entretanto, antes que este algoritmo possa ser implantado na prática clínica, a questão da discordância entre os resultados de FIBROSCAN e FibroTest deve ser resolvida. Em dois estudos que avaliaram este problema, mais falso-negativos foram observados com FIBROSCAN, que com FibroTest (40) e parece que FIBROSCAN mais frequentemente subestimou, enquanto FibroTest mais frequentemente superestimou os resultados da biópsia hepática (41).

Interessantemente, o uso de ET ou FibroTest tem sido recentemente recomendado na França pela Haute Autorité de Santé (HAS) para avaliação de primeira linha de fibrose hepática, em pacientes com hepatite C, sem comorbidades (42).

Combinações tanto de ET e marcadores séricos (43) ou dois marcadores séricos não invasivos (APRI e FibroTest), sequencialmente (44), parece aumentar a acurácia diagnóstica em pacientes com hepatite C para detecção de ambas as fibrose significante e cirrose. Recentemente, dois algoritmos (FIBROSCAN + FibroTest versus APRI +FibroTest) em uma mesma população de pacientes com hepatopatia crônica pelo HCV foram comparados (45). Os resultados sugerem que ambos os algoritmos são efetivos e que seu uso na prática clínica resultaria na redução de realização de biópsias hepáticas de 48 a 71% dos casos para o diagnóstico de fibrose significante e em 74 a 78% dos casos de cirrose. Além disto na experiência de um centro em Bordeux (França), avaliando 266 pacientes portadores do HBV, a combinação de FIBROSCAN e FibroTest permitiu excluir fibrose significante (F2 ou mais) em aproximadamente 80% dos portadores inativos do HBV.

Monitorização de progressão de doença

Rastreamento de complicações de cirrose

Uma aplicação promissora e mais atrativa da ET se refere à monitorização da progressão de fibrose hepática. Em pacientes cirróticos com hepatite C crônica, valores de rigidez hepática variam de 12,5 a 75 kPa. É de grande interesse compreender se cut-offs com valor clínico existem dentro desta grande variação de medidas. Resultados preliminares de um estudo (19) sugerem que valores de rigidez hepática em pacientes cirróticos podem aumentar à medida que a doença hepática avança. Em um estudo retrospectivo, com 711 pacientes com doença hepática crônica (95% com cirrose comprovada histologicamente), valores de rigidez hepática correlacionaram não apenas com o escore de Child-Pugh, mas também com parâmetros clínicos (história prévia de varizes esofágicas sangrantes ou ascite e carcinoma hepatocelular), parâmetros biológicos (plaquetas, tempo de protrombina, atividade do fator V, albumina e bilirrubina) e outros parâmetros relevantes (varizes esofágicas estágio 2/3, esplenomegalia ao ultrassom, superfície nodular e parênquima heterogêneo) de gravidade de doença hepática.

Rastreamento de hipertensão portal

Vários estudos recentes têm reportado uma correlação entre valores de rigidez hepática e hipertensão portal, avaliada tanto pela presença de varizes esofágicas (VE) diagnosticadas por endoscopia digestiva alta (38,46,47) ou por medida do gradiente de pressão venosa hepática (GVPH) (o “padrão-ouro” para o diagnóstico e estadiamento da hipertensão portal) (47-50). Carrion et al. (48) foram os primeiros a relatar uma estreita correlação direta entre valores de rigidez hepática e GVPH (coeficiente de Pearson 0,84; p<0,001) em 124 pacientes infectados pelo HCV em pós transplante. Mais recentemente, Vizzutti et al. (47) relataram resultados similares em 61 pacientes com doença hepática crônica grave pelo HCV (Metavir F3-F4). Entretanto, apesar de a correlação ter sido excelente para os valores de GVPH menores que 10 ou 12 mmHg (r=0,81, p<0,0003 e r=0,91, p<0,0001, respectivamente), análise de regressão logística não foi ótima para valores de GVPH > 10 mmHg (o valor de corte para a formação de varizes esofágicas) (r²=0,35, p<0,0001) ou >12 mmHg (o valor de corte para o aparecimento de outras complicações, tais como sangramento de varizes esofágicas e ascite) (r²=0,17, p<0,02). Esta importante observação está consistente com a patofisiologia da hipertensão portal onde muitos fatores extra-hepáticos tais como circulação hiperdinâmica, vasodilatação esplâncnica e a resistência contra o fluxo sanguíneo portal pelas colaterais porto sistêmicas, contribuem para o aumento da pressão portal. Isto sugere que apesar de que a ET pode refletir um aumento progressivo na pressão portal, principalmente devido a um aumento da matriz fibrilar extracelular, esta não pode medir as complexas mudanças hemodinâmicas características da hipertensão portal tardia (51). Em concordância, ET provavelmente não é útil na monitorização da resposta hemodinâmica ao tratamento medicamentoso, efeito este que é mediado primariamente por alterações no fluxo sanguíneo esplâncnico.

Considerando a relação entre rigidez hepática e presença de VE, AUROCs da ET para a predição de VE variou de 0,76 para 0,84 (8,9). Usando-se cut-offs de 13,9, 17,6 e 21,3 kPa, sensibilidade para predição de presença de VE foi alta (95%, 90% e 79%, respectivamente) mas especificidade foi bem mais baixa (43%, 43% e 70%, respectivamente) (38,46,47). Uma correlação entre valores de rigidez e tamanho das VE foi observada em dois estudos (38,46), a qual não foi observada em outro estudo (47). Usando cut-offs de 19 e 30,5 kPa, a sensibilidade para predição de presença de VE calibrosas (grau 2 ou 3) foi alta (91% e 76%, respectivamente) as especificidade (60% e 80%, respectivamente) e valor preditivo positivo (48% e 54%, respectivamente) foram bem mais baixos (38,46).

Interpretação clínica e recomendação para o uso da ET na prática clínica

ET é método não invasivo muito promissor para se acessar a fibrose hepática em pacientes com doença hepática crônica com melhor rendimento diagnóstico para fibrose avançada e cirrose. ET provavelmente logo estará adaptada à prática clínica, mesmo sem haver uma diretriz disponível. Os resultados de uma pesquisa nacional na França claramente demonstraram que ET e marcadores séricos de fibrose são utilizados largamente na prática clínica rotineira, apesar da ausência de diretrizes (52). Entretanto, é provável que estes testes não invasivos reduzirão, mas não substituirão a necessidade de biópsia hepática (12). Enquanto as diretrizes são aguardadas algumas recomendações devem ser utilizadas para o uso racional da ET na prática clínica:

(a)Para que os resultados da ET sejam considerados válidos uma estrita adesão aos critérios de qualidade devem ser seguidos durante a realização do exame. A variação inter-quartil (interquartile range – IQR) não deve exceder 30% do valor mediano e a taxa de sucesso (a relação do número de medidas com sucesso para o número total de medidas realizadas) deve ser maior que 60%.

(b)Os resultados sempre devem ser interpretados por um clínico especialista de acordo com o contexto clínico, levando em consideração os dados demográficos, etiologia da doença e parâmetros laboratoriais.

(c) ET deve ser repetida quando os resultados forem discordantes com o contexto clínico e a biópsia hepática deve ser realizada quando a discordância não for esclarecida.

(d)Para predizer a gravidade de fibrose o uso de variações de valores, mais do que valores de corte únicos devem ser usados.

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